Period 16. stoljeća na zagrebačkom području obilježen je uglavnom negativnim događanjima koja su imala izrazito loš utjecaj na stanovnike Zagreba. Počnimo s građanskim ratom između Ivana Zapolje i Ferdinanda Habsburškog. U državi su postojale dvije stranke – dvorska stranaka i narodna stranka. Dvorska stranka je držala stajalište da se Ugarska zajedno s Hrvatskom i Slavonijom ne može sama braniti protiv neprijateljske sile, točnije – od Turske, zbog čega se više oslanja na inozemstvo i zapadne zemlje. CIlj dvorske stranke je bio na prijestolje dovesti austrijskog nadvojvodu Ferdinanda Habsburškog.
S druge strane, narodna stranka, koju je predvodio najbogatiji mađarski velikaš Ivan Zapolja, bila je stava da stranac ne može biti izabran za ugarsko-hrvatskog kralja, a uz Zapolju je bila gotovo čitava Mađarska i Slavonija. Uz dvorsku stranku, i izbor Ferdinanda, bili su pojedini mađarski i slavonski velikaši, te cijela Hrvatska između Kupe i Jadranskog mora.
Uz građanski rat, Zagreb nije bio pošteđen niti elementarne nepogode u obliku potresa. Na samom početku 16. stoljeća, točnije 1502. godine, Zagreb je doživio jak potres koji je ostavio teška oštećenja po gradu, a tijekom istog tog stoljeća potresi su Zagreb pogađali još 1505., 1506., 1530., 1586. i 1590. godine. U potresu 1502. godine teško su oštećene gradske utvrde, što je stvorilo dodatne probleme općini na Gradecu zbog uloge utvrda u obrani od Turaka. Uz potres, Zagreb nije bio pošteđen niti kuge koja se pojavila 1511. godine, a donijeli su ju upravo trgovci iz turskih krajeva.
Kao šlag na tortu, Zagrebu je konstantno prijetila turska opasnost. Nakon poraza 1493. godine na Krbavskom polju, Turci neprestano provaljuju u Hrvatsku, sve do nove katastrofe 1526. godine na Mohačkom polju.
Na Mohačkom polju sudjelovao je i Gradec s 40 naoružanih pješaka i šest konja koji su vukli topove, a općina je posudila i 200 dukata za opskrbu Ferdinandovih konjanika koji su trebali krenuti prema Mohaču. Nakon poraza na Mohačkom polju stvara se nova državna zajednica, dinastija i kralj za Hrvatsku i Zagreb, ali to nagovještava nove nemire i teške dane za Zagreb.
Tuci su nakon pobjede na Mohačkom polju htjeli udariti na Italiju i Njemačku, te se polako primiču Zagrebu, a tijekom tog prodora osvajaju nekoliko utvrđenih gradova i važnih hrvatskih uporišta, te skoro sredinom 16. stoljeća dolaze gotovo pred sama vrata grada. Krajem stoljeća Turci se približavaju Zagrebu na svega 50-ak kilometara. S obzirom da je Zagreb bio ugrožen dok su granice Turskog carstva bile i puno udaljenije, Zagreb je bio u velikom problemu. Dodatni problem za Zagreb predstavljao je savez Turaka i Zapoljinih pristaša.
Prva opasnija situacija za Zagreb javlja se već dva mjeseca nakon što su Ferdinand i Zapolja sklopili mir, kada pada tvrđava Dubica.